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拓展PARP抑制剂使用范围裴华东贺福初齐向东团队揭示USP15可作为潜在PARP抑制剂协同致死靶点

TIME:2019-05-19   click:

  原标题:拓展PARP抑制剂使用范围,裴华东/贺福初/齐向东团队揭示USP15可作为潜在PARP抑制剂协同致死靶点

  PARP抑制剂已被美国FDA批准用于携带有BRCA1/2突变的卵巢癌/卵巢癌的治疗。但是越来越多的临床数据表明PA◆■RP抑制剂也可以用于其他非BRCA突变导致同源重组修复缺陷的癌症患☆△◆▲■者【1-2】。因此,鉴定在肿瘤中有缺失或者突变的新▲★-●的同源重组修复蛋白能够大大拓展PARP抑制剂的使用范围。

  为了探究其具体机制,本研究首先运用DNA损伤报告基因系统对其同源重组(HR)效率进行检测,结果发现敲除USP15能够抑制HR修复。接下来的研★◇▽▼•究发现在DNA损伤压力下,USP15能够被DNA损伤修复关键激酶ATM磷酸化,并通过γ-H2AX/MDC1招募至DNA双链断裂损伤位点。随后,通过检测HR通路关键蛋◇•■★▼白的招募情况,发现敲除USP15会阻碍BRCA1/BARD1复合体在DNA双链断裂位点的滞留。进一步的生化实验结果表明USP15通过去除BARD1 蛋白BRCT区域上的泛素化修饰,促进其与H3K9me2阅读蛋白HP1γ的相互作▷•●用,从而促进B▲=○▼RCA1/BARD1复合体在损伤位点的滞留。Usp15基因敲除动物模型的●建立,也进一步证实了USP15能够维持体内基因组的稳定性。最后,本研究鉴定了肿瘤细胞中•☆■▲USP15上861/967位点的突变降低了USP15与BARD1的相互作用,从而提高了肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感度。

  这些研究结果充分证明了USP15通过调控同源重组修复介导肿瘤细胞对P○▲-•■□ARP抑制剂的应答,指示USP15可以作为一个潜在的PARP抑制剂生物学靶点。同时,该研究对于未来精准抗癌疗法有着深远的指导意义。根据患者体内USP15基因的表达或突变情况,未来可以因人▼▼▽●▽●而异设计特定△▪▲□△疗法。相关研究对于今后临床上PARP抑制剂在不同肿瘤或不同遗传背景中的扩展应用,以及降低肿瘤对药物的抗性,都具有重要的意义。

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